酒精代谢的“流氓性”
最近，我的博士后导师莫钦斯基（Matschinsky）教授和他的朋友Wilson教授发表了一篇关于酒精代谢的文章，题目是《Ethanol Metabolism：the good, the bad, and the ugly》，题目借鉴了一部1966年美国西部片的名字，这部电影的中文名字叫《黄金三镖客》
文章里生物化学的味道浓重，很难消化，我仔细读了几遍，总结出来这篇《酒精代谢的“流氓性”》。
酒精或简单称之为酒，在人类找到通过发酵保存食物的时候就有了，与人类是长期共存的。在上海博物馆里展出的众多精美的青铜器里，酒器是非常重要的部分。
酒无论是过去还是现在都是人类社会活动的重要组成部分，是社交的润滑剂，是现实生活中的精神止痛片，也是众多健康和社会问题的罪魁祸首。
酒精代谢的问题是医学研究经久不衰的话题，在Pubmed上能显示近10万篇论文，但读了我导师写的文章，有了新的认识，酒精代谢的“流氓性”在详尽的生化描述中呼之欲出。
设想一个酒局，一位体重80公斤的男人在2个小时的时间里喝了2两50度的白酒，喝完后血里酒精的浓度差不多是0.08克/100毫升。
之后，这些酒精开始不受代谢调节的匀速降解，降解的速度是0.016克/100毫升/小时。转换成热量，这些酒精的代谢能提供每小时70卡路里的热量，相当于这个人一般活动时一半的能量供应，直到体内酒精全部代谢完成，这个过程大约持续5到7小时。
酒精代谢的“流氓性”集中体现之一在于对身体代谢的“霸占”上，为达此目的，酒精对人的精神和行为也进行深度干预。酒精进入人体后快速分布到全身各处，包括轻松跨越血脑屏障进入大脑，酒精代谢主要依赖三个酶：乙醇脱氢酶（ADH）、过氧化物酶（Catalase）和细胞色素P450，之后生成乙醛。
乙醛是有毒的，身体要快速把乙醛代谢掉，乙醛的代谢依赖乙醛脱氢酶（ALDH2），乙醛脱氢酶活性差的人就是酒精不耐受的人。乙醛脱氢酶把乙醛转换成乙酸，同时大量消耗NAD+。这个代谢过程是基本不受调节的，也是不可逆的生化反应，结果生成大量乙酸，同时消耗掉细胞的NAD+，改变了细胞的能量状态，细胞经常错误的认为自己吃饱了
酒精代谢的重要器官是肝脏，酒精代谢极大地干扰了正常肝脏代谢的节奏，主要表现为：细胞浆和线粒体的NAD+总量大幅度降低，导致糖异生及脂肪酸氧化被抑制，ATP和ADP的比值增加，游离AMP水平降低，AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）活性降低，肝脏甘油三酯合成增加。因此长期喝酒的结果是脂肪肝。
酒精的这个代谢过程是“排他的”，细胞对酒精代谢提供的能量有很强的“依赖性”，只要有酒精进来了，就先代谢酒精，其他能量物质的代谢全部让路，包括葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的代谢。如果长期喝酒，血液中乙酸的浓度可以达到1毫摩尔/升的水平，细胞主要依靠代谢乙酸提供能量。
这种代谢的“排他性”将变成长期性的，通过对蛋白质和基因进行乙酰化的修饰改变蛋白活性和基因表达。一旦突然戒酒，这些改变是很难短时间恢复的。于是各种“细胞饥饿”引起身体不适应与不良感受。复喝后，这些问题就很快消失了。有人做实验，给戒酒的人提供乙酸，也能缓解戒断症状。
酒精在外周组织器官的代谢相对明确清晰，但在中枢神经系统的代谢则异常复杂。一般的结论是这样的，大脑的酒精代谢或乙酸代谢，刺激了多巴胺的生成，多巴胺能神经元的活性增强，大脑的“奖赏机制”激活，饮酒给一些人带来的欣快感就是这么来的。
这种奖赏机制带来的欣快感是酒精代谢“流氓性”的集中体现之二，酒精代谢不仅“霸占”能量代谢，也干扰人的心智，让人对饮酒带来的愉悦着迷。
毒品
烟草
购物
酒精代谢激发的“奖赏机制”也见于毒品、烟草、疯狂花钱购物，进食美味佳肴等带来的欣快感。不仅如此，长时间饮酒，还会干扰一些重要神经介质的合成，包括刺激性神经介质谷氨酸和抑制性神经介质GABA，这种改变逐渐固化，戒酒引起的各种精神心理问题都是这种改变的体现。
酒精与人类长期共存，有“好的”（the good）一面，人们都能讲出各种理由；也有“坏的”（the bad）一面，例如对代谢的改变，对人心智的干扰；当然也有“丑陋的”（the ugly）的一面，可以说是对代谢稳态的劫持。
尤其是现在糖尿病、肥胖、高血压及脂肪肝的高发，酒精无疑在这些慢性病的发病过程中发挥了很多负面的作用。
酒精代谢的“流氓性”则集中体现在对正常代谢的“霸占”上，短时间饮酒有短时间的影响，长期饮酒则造成固化的长期的改变，这种霸占的结果其实就是鼓励人继续喝，如果辅助上给人带来的愉悦感及依赖性，其流氓性就更突出的表现出来了。
人一生健康的维护其实是在不断抵制各种诱惑，有些宗教信仰是反对饮酒的，也算是抵制诱惑的一种修行吧！
参考文献：
Wilson DF, Matschinsky FM. Ethanol Metabolism: The Good, the Bad, and the Ugly. Med Hypotheses. 2020, Feb 19;140:109638.
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